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一、 背景介紹 

校準品（Calibrator），主要用于校準檢測儀器和檢測方法，以保證檢測結(jié)果的準確性和一致性，其作為校準函數(shù)中用作獨立變量值的參考物質(zhì)，是體外診斷試劑或檢測系統(tǒng)中的重要組成部分，也是實現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測及監(jiān)督檢驗結(jié)果準確一致的主要工具，對于整個體外診斷檢測系統(tǒng)中量值的傳遞及結(jié)果測試的準確起到至關(guān)重要的作用。

校準品與試劑配合使用，常見于定量檢測體外診斷試劑，一般包含若干個具有不同的特定值濃度的校準品點，通過校準品的系列濃度與信號之間關(guān)系，為檢測系統(tǒng)建立或調(diào)整擬合校準體系，通過校準曲線將樣本測試信號計算轉(zhuǎn)換為最終的濃度結(jié)果。

從形態(tài)上，校準品可為液體或固體凍干粉狀態(tài)，儲存條件與原材料性質(zhì)相關(guān)，通常為2~8℃冷藏、-20℃冷凍或15~25℃室溫保存；從項目上，校準品可分為單個項目校準品或多項目復(fù)合校準品，多項復(fù)合校準品通常包含多個不相互干擾，且有一定關(guān)聯(lián)的項目產(chǎn)品，如腫瘤標志物復(fù)合校準品、酶類復(fù)合校準品等。

 

二、 校準品量值溯源 

量值溯源也稱計量溯源性,是指通過一條形成文件的、具有規(guī)定測量不確定度及不間斷的校準鏈,使測量結(jié)果與參考標準聯(lián)系起來的特性。依據(jù)國際標準化組織最新發(fā)布的《ISO 17511:2020 體外診斷醫(yī)療器械.校準品 真實性控制物質(zhì)和人體樣品值的計量溯源性要求》,體外診斷試劑量值溯源的校準等級主要可以分為六類：

1.具有參考測量程序（Reference Measurement Procedure, RMP）和一級參考物質(zhì)（Reference Materials, RM），為最理想的量值溯源模式，通常見于定義明確的小分子物質(zhì)，如電解質(zhì)類物質(zhì)（鉀、鈉、鈣離子等）、代謝類物質(zhì)（葡萄糖、肌酐等）以及部分固醇激素、甲狀腺激素等；

2.具有一級 RMP，無一級 RM，包括酶學(xué)項目、部分凝血因子等；

3.具有經(jīng)特定的一級校準品校準的 RMP，如糖化血紅蛋白A1c。

4.有國際約定校準品的情況，適用于具有國際約定校準品的被測量，常見有WHO國際標準物質(zhì)的項目，如腎素、癌胚抗原等；

5.具有國際一致化方案支持，可適用于存在有證參考物質(zhì)或國際約定校準品，但由于缺乏互換性而導(dǎo)致不適用的情況，如蛋白激素類、部分腫瘤標志物等，具體可參照 ISO 21151的要求；

6.被測量只溯源到制造商內(nèi)部人為規(guī)定的RM，即上述五種情況以外的待測物，如部分腫瘤標志物及大部分抗體類等。

前三種校準情形可通過一級參考測量程序（RMP）和（或）一個或多個有證參考物質(zhì)(RM)的支持，測量結(jié)果可溯源至國際單位（SI），后三種無法通過參考測量程序（RMP）或有證參考物質(zhì)(RM)支持，測量結(jié)果不可溯源至SI。

在這六種不同的校準等級中，無論溯源至SI、RMP或RM的任何情況，在體外診斷試劑制造商及終端用戶的量值傳遞中都會存在校準品的參與。在不同的校準等級中存在不同的校準品，工作校準品的功能通常是使用多個濃度（多為6~10個）的校準品建立校準體系主曲線，用于檢測試劑的曲線擬合以及樣本結(jié)果定量計算，產(chǎn)品校準品的功能通常是使用若干個（2~6個）校準品對已經(jīng)在制造商內(nèi)部建立的主曲線進行調(diào)整優(yōu)化，降低或消除測試系統(tǒng)由于不同時間、地點以及測試環(huán)境帶來的干擾或影響。通常這種校準計算方式比較常見，不過也有企業(yè)不直接建立內(nèi)置主曲線，直接在終端客戶測試階段采用產(chǎn)品校準品來繪制校準曲線進行濃度計算。

在產(chǎn)品的量值溯源過程中，IVD制造商選定的參考測量程序經(jīng)過上一級的參考物質(zhì)的校準，將量值及其不確定度傳遞至工作校準品或主校準品，然后再通過制造商常規(guī)測量程序，為終端用戶校準品或產(chǎn)品校準品賦值，最后通過校準終端用戶用儀器，將量值傳遞至樣本結(jié)果。

圖↗量值溯源中的校準等級

 

三、 校準品注冊上市情況 

校準品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）》的要求，校準品應(yīng)依據(jù)其預(yù)期用途進行命名，其產(chǎn)品名稱通常為XX校準品，與配套使用的試劑盒及預(yù)期待測物質(zhì)保持一致。

從產(chǎn)品的預(yù)期使用風(fēng)險角度來看，二、三類體外診斷試劑校準品的管理類別通常與配合使用的試劑管理類別一致，如校準品可配合多個不同管理類別的試劑盒產(chǎn)品使用時，其管理類別與試劑盒中管理類別最高級的產(chǎn)品保持一致。

通過檢索已經(jīng)批準上市的產(chǎn)品，已批準的試劑產(chǎn)品超過15000個，而單獨注冊的校準品產(chǎn)品僅為700+，大部分企業(yè)將校準品與試劑盒合并申報。

 

四、 校準品注冊審評關(guān)注要點 

校準品通常非單獨使用，需要配套試劑進行檢測，其性能指標大部分都是通過試劑的性能來體現(xiàn)，此外校準品單獨申請注冊不需要提交臨床評價資料。

校準品性能指標要求相對較少，主要包括穩(wěn)定性研究、均勻性、精密度等。穩(wěn)定性研究應(yīng)包含實時穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性，如校準品為凍干粉末狀態(tài)，還應(yīng)提交復(fù)溶后的穩(wěn)定性研究資料。

校準品可以使用血清、血漿、尿液等生物源性基質(zhì)，應(yīng)盡可能與實際臨床測試樣品的基質(zhì)保持一致，使校準結(jié)果更接近實際情況，避免校準品與真實樣本之間的基質(zhì)差異問題。如校準品基質(zhì)和樣品存在差異，還應(yīng)進行校準品的互換性研究。

校準品在體外診斷中起到非常重要的作用，它們的質(zhì)量和準確性直接影響著整個診斷過程的可靠性和準確性。目前暫無有關(guān)單獨校準品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，企業(yè)在產(chǎn)品注冊申報過程中，參考相關(guān)指導(dǎo)原則中關(guān)于校準品部分的要求。后續(xù)可對審評過程中的重點關(guān)注問題進行總結(jié)規(guī)范，為注冊審評提供指導(dǎo)參考依據(jù)，也為企業(yè)的設(shè)計開發(fā)及注冊申報提供指導(dǎo)和規(guī)范。

 

參考文獻：

【1】 ISO 17511:2020《In vitro diagnostic medical devices Requirements for establishing metrological traceability of values assigned to calibrators, trueness control materials and human samples》

【2】CNAS-CL01-G002：2021《測量結(jié)果的計量溯源性要求》

 

器械長三角分中心 孫贇 供稿 

 

來源：中國器審

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